·北京神经内科学会
·中国营养学会公共营养分会
·中华医学会北京分会临床营养专业委员会
执笔：宋哲 毕齐
通信作者：毕齐
【摘要】纳豆是日本传统食品，纳豆激酶是纳豆芽孢杆菌分泌表达的一种具有纤溶活性的碱性丝氨酸蛋白酶。综合分析纳豆激酶已发表的基础及临床研究文献，结果显示纳豆激酶在抗血小板、抗凝、降压及降脂等方面具有一定作用。结合相关文献研究结果和专家讨论意见，提出纳豆激酶在血管病危险人群中的应用建议，以期对临床医生指导公众使用纳豆激酶时提供参考意见。
纳豆激酶是从日本传统食品—纳豆（natto）中提取的活性物质，不仅在日本广泛使用，在中国也有很大的应用市场。
1980年，日本的须见洋行博士在进行血栓溶解相关研究时，将纳豆发酵过程中形成的纳豆菌丝中的提取物加入人工血栓，发现其对人工血栓具有溶解作用；并在研究中发现该提取物是纳豆芽孢杆菌分泌表达的一种碱性丝氨酸蛋白酶（alkaline serine protease），具有纤维蛋白溶解活性，1987 年该提取物被命名为纳豆激酶。纳豆激酶是一种水溶性的单链多肽丝氨酸蛋白酶，由275个氨基酸残基构成，相对分子量为27728，最敏感的作用底物是血栓的主要组成部分—纤维蛋白。在对比实验中，首次发现纳豆激酶对人工血栓的溶解能力高于尿激酶（urokinase，UK），引发了纳豆激酶在血管病防治方面发挥更大作用的设想，并开展了相关研究。
纳豆激酶研究内容包括动物试验、健康人群研究和临床研究；主要研究结果显示纳豆激酶在抗血小板、抗凝、调节血压及血脂等方面具有一定效果，被认为是一种有价值的膳食补充剂或营养物质。
专家建议：
（1）采用国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会2015年颁布的《中国脑卒中一级预防指导规范》中有关血管病危险人群及分层方法，界定血管病危险人群及危险度分层（Ⅱa，C-EO）。
（2）按上述血管病危险人群及危险分度，将符合中危及其以上者界定为血管病危险人群（Ⅱa，C-EO）。
有研究观察到，健康人群服用纳豆激酶4000FU（日本生物科学研究所研制NSK-SD，FU即纤维蛋白降解单位/g）前后，采血测定血小板凝集情况，结果显示摄取纳豆激酶6h后血小板抑制达到了高峰。
专家建议：
在健康人群中观察到纳豆激酶具有一定的抗血小板作用，与动物及体外试验结果一致。对于血管病高危人群使用纳豆激酶是否具有同等效果，还有待进一步临床研究证实（Ⅱb，C-LD）。
在12例健康男性受试者双盲、安慰剂对照的研究中，纳豆激酶试验组（NSK-SD 2000FU/d）2h、4h抗凝血酶浓度增高、APTT延长；其后VIII因子活性、D-二聚体水平下降。值得注意的是试验组凝血/纤溶指标虽出现不同程度的变化，但均在正常范围内，似乎能部分解释纳豆激酶具有一定限度的抗凝作用，但未引起出血的原因。
在降低心血管病危险因素的临床研究中，健康组、心血管危险因素组及透析组均口服纳豆激酶（NSK-SD 2000FU/d）。结果显示3组血浆中FIB、凝血因子Ⅶ、Ⅷ在服用过程中持续下降，提示口服纳豆激酶有益于预防心血管疾病，且试验过程中未见明显的尿酸变化或出血等不良事件发生。
在临床试验中，口服纳豆激酶（2000FU，3次/d，日本生物科学研究所）并联合低分子肝素、抗血小板药物治疗12例急性缺血性卒中患者，治疗后美国国立卫生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）评分提示5例患者神经功能完全恢复，改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，MRS）评分提示11例患者临床结局好转，Barthel指数（Barthel Index，BI)提示8例患者自主生活能力得到改善。实验室检查出血时（bleeding time,BT)、PT、APTT、FDP增加提示抗凝及纤溶系统作用增强，但无脑出血事件发生。值得注意的是，与动物实验类似，临床单剂量口服纳豆激酶后纤溶/凝血指标提示产生抗凝作用或趋势，但这些指标均在正常范围内，提示纳豆激酶抗凝/纤溶作用有限，因此具有较好的安全性。
专家建议：
（1）纳豆激酶使用后影响凝血/纤溶指标，但凝血/纤溶指标变化均在正常值范围内，且未观察到出血倾向。提示纳豆激酶具有一定限度的抗凝作用，未增加出血风险（Ⅱb，C-LD）。
（2）小样本临床研究显示纳豆激酶与肝素联合使用未增加出血风险（Ⅱb，C-LD）。
随机、双盲、安慰剂对照临床研究中，初始收缩压130～159mmHg（1mmHg=0.133kPa）的高血压前期或I期受试者口服纳豆激酶（NSK-SD 2000FU/d）8周后，收缩压较安慰剂组降低了5.55mmHg，舒张压降低2.84mmHg，提示纳豆激酶对降低血压有一定作用。
临床评估纳豆激酶对北美高血压人群血压影响的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，纳豆激酶100mg/d（NSK-SD，日本生物科学研究所）服用8周后舒张压平均下降3mmHg（P<0.05），其中男性下降尤为明显（5mmHg）。试验结果提示纳豆激酶有降低血压的作用，似乎对男性作用更为明显。
对生活方式疾病包括原发性高血压、2型糖尿病、高脂血症的患者口服精制纳豆菌培养物 4周后可使平均收缩压从130.9mmHg降至120.5mmHg（P=0.001），舒张压从72.9mmHg降至68.6mmHg（P=0.024）。
专家建议：
对高血压前期或Ⅰ期（130～159/90～100 mmHg）的患者，纳豆激酶具有一定的降压作用（Ⅱb，C-LD）。
动脉粥样硬化大鼠模型口服纳豆激酶后甘油三酯（TG）显著降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高；全血黏度、血浆黏度、红细胞压积、血沉、红细胞电泳时间、血浆FIB水平［24-25］降低。纳豆激酶在降低总胆固醇（TC）同时升高血清中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和NO水平，具有较好的抗脂质过氧化和血管内皮保护作用。
专家建议：
小样本临床研究显示纳豆激酶可降低颈动脉粥样硬化和高脂血症患者的血脂水平，血脂降低幅度为辛伐他汀50%左右；纳豆激酶可改善颈动脉斑块面积和颈总动脉中内膜厚度，其机制还需进一步临床研究证实（Ⅱb，C-LD）。
健康受试者口服纳豆激酶胶囊（2000FU，NSK-SD，日本生物科学研究所），血清纳豆激酶峰值浓度出现在口服纳豆激酶后（13.3±2.5）h，这是首次在人类血液中直接测定纳豆激酶。
服用华法林的心血管疾病患者分为两组，每组30例，分别给予低剂量和高剂量纳豆激酶（NSK-SD日本生物科学研究所），低剂量组在6个月后分出15例服用安慰剂、15例仍于早餐后服用纳豆激酶1700FU；高剂量组分别于早、晚餐后服用纳豆激酶3400FU，该胶囊中维生素K2的含量低于0.01ppm/HPLC。结果显示华法林联合低维生素K2剂量的纳豆激酶是安全的。
华法林通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ达到抗凝作用，同时维生素K是华法林导致出血的首选拮抗治疗用药，由此可见纳豆激酶中维生素K2的含量对华法林的抗凝作用和可能引发出血影响较大。因此上述实验中使用维生素K2含量极低的纳豆激酶结果是安全的，与华法林联用时应注意纳豆激酶产品是否含有维生素K2。
专家建议：
（1）口服纳豆激酶后可在健康受试者血液中直接检测到纳豆激酶，健康受试者相关试验提示纳豆激酶口服具有较好的安全性，未增加出血风险（Ⅱb，C-LD）。
（2）适当剂量的去除维生素K2的纳豆激酶与华法林联合使用是安全的，但仍应定期监测凝血指标（Ⅱb，C-LD）。
2003年日本颁布《纳豆菌培养提取物食品品质规格基准》；由于维生素K2具有促进血液凝固和抑制纤溶系统因子活性的作用，在日本国内的标准规定中，纳豆中含有的维生素K2在制造工艺中必须剔除。2006 年（株）日本生物科学研究所取得“纳豆激酶物质和制法专利”［第3881494号］；2007年获得“剔除维生素 K2专利”［第3911282号］。
2012年在中国取得“血小板凝聚抑制剂及对抑制血小板凝聚有效的保健食品”专利认证。
2012年由日本生物科学研究所提供原料的韩国乐天公司的纳豆激酶产品获得韩国FDA关于功能食品的认证。
2016年，欧洲食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）在日本生物科学研究所的《发酵大豆提取物NSK-SD作为新资源食品的安全性》报告中指出：作为食物补充，NSK-SD®建议的最大摄入量为100mg/d（即2800FU/d，FU即纤维蛋白降解单位/g），适宜人群为＞35岁的健康男性和女性，不包括孕妇和哺乳期妇女。
专家建议：
（1）建议纳豆激酶最大摄入量为100mg/d NSK-SD或2000～2800FU/d，适宜人群为＞35岁的健康男性和女性，妊娠及哺乳期妇女禁用（Ⅰ，C-EO）。
（2）建议纳豆激酶在血管病危险人群按照上述推荐的适宜人群和剂量使用（Ⅰ，CEO）。
毕齐（首都医科大学附属北京安贞医院）
陈君柱（浙江大学医学院附属第一医院）
耿晓坤（首都医科大学附属北京潞河医院）
华金中（浙江省营养学会）
李佩璋（杭州市第一人民医院）
李小刚（北京大学第三医院）
林菀骐（国际自我保健基金会大中华区）
刘伟（北京大学第三医院海淀院区）
雒东江（北京航天总医院）
马方（北京协和医院）
牛国忠（杭州市第一人民医院）
钱申贤（杭州市第一人民医院）
秦鼎（北京京煤集团总医院）
宋鲁平（中国康复研究中心）
宋哲（首都医科大学附属北京安贞医院）
王春雪（首都医科大学附属北京天坛医院）
王群（首都医科大学附属北京天坛医院）
王蓉（首都医科大学宣武医院）
王彤宇（海洋石油总医院）
王晓鹏（河北医科大学第二医院）
肖卫忠（北京大学第三医院）
徐耕（浙江大学医学院附属第二医院）
杨慧婷（中国医疗保健国际交流促进会中老年保健专业委员会）
杨敏（浙江大学营养与食品安全研究所）
姚生（中国人民解放军总医院第六医学中心）
于逢春（北京大学第三医院海淀院区）
张兵（中国疾病预防控制中心营养与健康所）
张巍（首都医科大学附属北京天坛医院）
张拥波（首都医科大学附属北京友谊医院）
郑昶（浙江绿城心血管病医院）
周立春（首都医科大学附属北京朝阳医院西院）
周卫东（应急总医院）
朱珍妮（上海疾病预防控制中心营养研究所）
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